Line of Sight：應對生物制品從凍干研發到商業生產的挑戰

生物藥在治療許多疾病方面顯示出巨大的前景，包括許多曾經以為的“不治之癥"。然而，由于生物材料的敏感性，需要專門的研發和制造過程。

冷凍干燥有助于保持產品的生物活性、結構完整性和同質質量，對產品的成功至關重要。但生物制品冷凍干燥從早期研發到商業生產過程中面臨諸多挑戰。生物制品公司該如何應對這些這些挑戰呢？

FDA和其他監管機構強烈建議采用質量源于設計（QbD）方法來生產藥物。從事生物制品的公司需要有可靠數據和穩健流程來提供成功的產品。

LoS—凍干放大化的有效工具

意識到凍干放大化的內在挑戰，為了在生物藥的開發和生產中實現十分*的結果，SP Scientific創建了Line of Sight（LoS）工具。

LoS是一套工具，包含技術和設備，可用于研發和生產的各個階段，以提高冷凍干燥過程的可控性、高效性、和質量一致性。這套PAT技術內置于從小型到大型商用冷凍干燥機中，為凍干專業人員提供了一種清晰的、實時數據支持的方法。

LoS工具包括一系列凍干設備，SP Hull LyoStar™4.0冷凍干燥機，是凍干工藝開發優化的“優選工具"。LyoConstellation™系列大型冷凍干燥機，既滿足工藝開發 ，又符合商業生產及無菌操作要求。

所有凍干機均配備*的PAT工具，例如——

# ControLyo®用于晶核控制；

# SMART™用于初級干燥優化；

# LyoFlux® TDLAS蒸汽質量流量傳感器，非侵入式檢測關鍵產品和過程參數；

# 無線Tempris®傳感器用于產品溫度測量。

圍繞這套工具，接下來我們詳細聊聊這套工具如何解決冷凍干燥從早期研發到商業生產過程中的一些問題。

 PAT—提高凍干工藝效率

如前文FDA也提到的，LoS同樣遵循QbD原則，利用過程分析技術(PAT)，改進冷凍干燥過程，監測關鍵的工藝參數，并監測其對產品質量的影響。創造一個十分合適的設計空間，LoS可擴展設計空間，提高凍干工藝效率。

                        圖1：凍干過程的設計空間

SMART™凍干技術

初級干燥優化工具

SMART™凍干技術，使用壓力測溫(MTM)技術來計算蛋糕的阻力和冰層表面溫度。AutoMTM允許研究人員運行自己的凍干循環，報告關鍵過程和產品參數。

?通常在一次實驗后即可得出符合要求的凍干循環，節省時間進行進一步的實驗，以測試工藝極限。

通過壓力升高測試數據，根據傳熱和傳質方程式，可以計算：

• 冰層表面溫度

• 干燥層阻力

• 冰層厚度

• 熱量流/質量傳輸

根據檢測到的數據自動調整隔板溫度和真空度，使樣品始終處于目標溫度以下。

科學的凍干周期優化，不是嘗試法。替代T型熱電偶的測試方法，減少/消除了對熱電偶測試溫度法的依賴和誤差影響。

MTM 溫度壓力測試法 — 主動智能測試法大縮短了用戶摸索凍干工藝的時間。

Tempris®傳感器

實時準確的產品溫度測量

LoS還提供了另一種產品溫度測量工具——Tempris®傳感器可以在凍干產品的開發、技術轉移和生產過程中準確、實時地測定溫度。

傳統使用熱電偶測量產品溫度，但熱電偶難以在小瓶中定位，數據不可靠，并產生無菌問題。Tempris®傳感器可實現無線實時溫度測量。可清潔，可滅菌，可加載到RABs或*隔離保護的系統中。Tempris®傳感器具有更高的成本效率和可重復性，在整個生產過程的各個階段都很實用。

                           圖2：Tempris®傳感器

LyoFlux®傳感器

精確測量蒸汽質量流量

LyoFlux®傳感器使用可調諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）技術測量水蒸氣濃度和流速，得出冰層界面溫度。LyoFlux®只需三次實驗，就可計算產品的工藝設計空間參數，而傳統上至少需要5次或6次。一次運行即可測定MAX升華速率，確定設備性能。確定設備性能后，可確定小瓶的傳熱系數Kv。LyoFlux®通過改變腔室壓力和監測各壓力設定點的升華率，可以在一次測試中執行多個實驗。

               圖3：TDLAS安裝在Lyostar 3凍干機中的示意圖

LyoFlux®還可以測定小瓶冷凍干燥期間的產品阻力。盡可能大限度地減少進行多組實驗所需的停機時間，獲得產品屬性和設備性能數據，用于進一步分析設計空間。

TDLAS技術適用于實驗室、中試和生產凍干機。通過非接觸式的測定:可判斷主干燥和二次干燥終點，平均產品溫度，平均產品阻力，傳熱系數Kv及對凍干機性能進行鑒定。

ControLyo®技術

冰點的精確控制

成核是一個隨機過程，小瓶在不同時間隨機成核，導致批次一致性差。SP Scientific ControLyo®技術利用惰性氣體加壓減壓步驟控制產品腔內所有小瓶在較高溫度下瞬時成核。使過冷度最小化，產生大的冰晶體。當冰升華時，大晶體會產生更大的升華通道，減少干燥阻力，縮短干燥時間。

研究表明，成核溫度每升高1℃，初級干燥時間減少3%。

For every 1 degree increase in nucleation temperature, drying times are reduced by 3%. [1]

Los—實現從早期開發到商業化的平穩過渡

無論是在早期開發階段、臨床階段、中試批次還是商業化生產，影響產品的關鍵參數都是相同的。然而，由于每個階段的設備不同，工藝轉移往往需要反復優化。

LoS技術包括用于產品開發每個階段的冷凍干燥機(LyoStar™, LyoConstellation™)，旨在通過可擴展的技術(SMART™, LyoFlux® TDLAS, Tempris®和ControLyo®)，最小化這些差異。在產品研發到生產的各個過程中使用相同的技術，可以提供對產品更全面的理解，大大增加成功的可能性。

參考文獻：

[1]  Searls JA, Carpenter T, Randolph, TW., 2001. The Ice Nucleation  Temperature Determines the Primary Drying Rate of Lyophilization for  Samples Frozen on a Temperature Controlled Shelf. JpharmSci 90: 860-871.